Sergei Issakov sündis 8. oktoobril 1931 Narvas esimese põlve intelligentide peres. Ta lõpetas 1954. aastal Tartu ülikooli vene filoloogina ja sai aasta hiljem ülikooli õppejõuks ning oli aastatel 1978-1997 professor, seejärel emeriitprofessor.

1963. aastal kaitses Sergei Issakov Leningradi ülikoolis kandidaadiväitekirja "Baltikum vene kirjanduses 1820-1860. aastatel. 1974. aastal kaitses ta Tartu ülikoolis doktoriväitekirja "Vene kirjandus Eestis XIX sajandil".

Sergei Issakov on lugenud loenguid ka Soome, Venemaa, Läti, Leedu, Gruusia, Tažikistani ja Itaalia ülikoolides. Ta on avaldanud umbes 500 teadustööd, nende hulgas kümme monograafiat, kesk- ja kõrgkooliõpikuid ja kolm antoloogiat. Ta on umbes 750 entsüklopeediaartikli autor. Tema töid on avaldatud ka paljudes võõrkeeltes.

Alles hiljuti, oma 80. sünnipäevaks avaldas ta raamatu "Vene emigratsiooni kultuur Eestis 1918-1940" ning kirjutas viimasel ajal teost eestivenelaste kultuuri- ja ühiskonnaelust.

1995-1999 oli Sergei Issakov VIII Riigikogu liige. 2003. aastal autasustati teda Valgetähe III klassi teenetemärgiga ja 2010. aastal Venemaa Puškini medaliga.

Sergei Issakoviga jäetakse hüvasti 15. jaanuaril kell 13 Tartu ülikooli peahoone aulas. Ta maetakse Tartu Raadi kalmistule.